IAT Science-Cast Folge 07 Krebs verstehen – Von der Genomforschung zu neuen Therapien

00:00:03: Wissen schafft Begeisterung.

00:00:05: Internationale Akademie Traumkirchen.

00:00:08: Guten Tag und herzlich willkommen!

00:00:10: Schön, dass Sie dabei sind.

00:00:12: Im Sinne unseres Motos Wissen Schafft-Begeisterung freuen wir uns Ihnen den Vortrag von Anna Obenauf vom dreißigsten Jänner Zwei-Tausendsechsundzwanzig an der Internationalen Akadémie Traum Kirchen mit dem Titel Krebs Verstehen Von der Genomforschung zu neuen Therapien präsentieren zu können.

00:00:32: Anna Obenauf studierte Molekulabiologie an der Universität Graz und machte ihren Postdoc über Krebsforschung am Memorial Sloan Catering Cancer Center in New York.

00:00:44: Seit Jahrzehnte ist sie Group Leader am Institut für molekulare Pathologie, IMP in Wien.

00:00:51: Neben vielen Auszeichnungen und Förderungen erhielt sie, den renommierten Dr.

00:00:57: Josef Steiner Krebsforschungspreis auch Nobelpreis der Krebs-Forschung genannt.

00:01:03: Die Folien dazu finden Sie online auf unserer Homepage unter akademietraumkirchen.com.

00:01:11: Wir wünschen Ihnen eine spannende und aufschlussreiche Nachhörmöglichkeit!

00:01:17: Es ist mir eine besondere Freude heute Abend hier sein zu dürfen.

00:01:20: Es ist immer etwas ganz Besonderes, weil man Vortrag vor der normalen Bevölkerung – wenn man es so sagen darf – geben darf.

00:01:28: Aber es ist auch immer ein bisschen ... Man fürchtet sich so ein bisschen davor, weil es ist halt nicht auf Englisch.

00:01:34: Es ist auf Deutsch die Wissenschaftssprache, das ist normal englisch und man schaut dass man so verständlich wie möglich die Konzepte rüber bringt Und ich hoffe, das schaffe ich heute Abend.

00:01:46: Ich möchte auf jeden Fall mir auch noch Zeit nehmen am Ende für eine Fragerunder und möchte sie jetzt einmal mitnehmen in eine Art Forschungsreise.

00:01:57: In meiner Forschungs-Reise über die letzten Jahre, Jahrzehnte eigentlich schon und dann eine Forschungsreise heute Abend durch die verschiedenen Gebiete der Krebsforschung wo wir fünf verschiedene Gebiete Was ist Krebs?

00:02:15: Krebs genome Entschlüsseln, die zielgerichteten Therapien.

00:02:19: Die Immunrevolution, die wir in den letzten Jahren erleben durften.

00:02:23: und dann am Ende möchte ich abschließen mit einem kleinen Ausblick.

00:02:27: Das ist tatsächlich Zufall, aber das hat sich in dieser Zeitleiste tatsächlich so ergeben als ich meinen Studium gestartet habe und über Krebsbiologie gelernt habe.

00:02:39: In Graz hat mich das unmittelbar fasziniert und habe dort während meines PhDs auch gelernt Genome zu analysieren quasi die zu Grunde legenden Mutationen zu erkennen.

00:02:52: Später hat es mich dann in die weite Welt gezogen nach New York, Sie sehen hier das Memories Long Hatering Cancer Center einer der größten Krebsforschungszentren der Welt eigentlich und der prominentesten in den USA.

00:03:05: Und ich muss sagen Es war einfach eine fantastische Zeit.

00:03:08: Ich habe mich unglaublich geprägt!

00:03:10: Ich denke so gern daran zurück, ich hab Netzwerke aufgebaut Die mich mein Leben lang begleiten werden und es macht unglaublich viel Spaß auch mit diesen Menschen, die ich dort kennengelernt habe noch Kontakt zu behalten.

00:03:23: Und dann bin ich in Wien gelandet.

00:03:26: Das war eigentlich gar nicht unbedingt meine Intention aber ist umso schöner wenn man in seinem Heimatland die Möglichkeit hat Spitzenforschung durchführen zu können und das kann mich Weylböhringer Ingelheim auch im Grundlagenforschungen fördert.

00:03:41: Und wir sind ein sehr diverses Umfeld hier im EMP, wo nur zwei Gruppen tatsächlich auch Krebsforschung machen.

00:03:50: Wir sind heute hier weil Krebs uns alle betrifft.

00:03:54: Einundvierzig Prozent der Menschen werden im Laufe ihres Lebens mit der Diagnose Krebs konfrontiert.

00:04:01: entweder selbst oder im unmittelbaren Umfeld ist also jeder betroffen.

00:04:07: Und ich weiß das aus eigener Erfahrung, wie schlimm es ist und wie sehr einer das betrifft.

00:04:13: Es ist auch so dass in Europa nun krebs die häufigste Todesursache ist.

00:04:21: In zweiundzwanzig von achtundzwannzig Ländern hat tatsächlich Krebskerzkreislauferkrankungen überholt, wie Sie hier sehen?

00:04:31: Es hat verschiedene Gründe.

00:04:34: Zum einen ist es so, dass die Herz-Kreislauferkrankungen wie Sie hier in diesen Diagrammen sehen können in den letzten Jahrzehnten einfach zurückgegangen sind.

00:04:43: Vorsorgeuntersuchungen und Behandlungsmöglichkeiten sind einfach besser geworden während die Todesfälle auf Krebs zurückzuführen sind.

00:04:53: Hier zumindest bis wenig reduziert haben.

00:04:58: Und wir werden heute lernen, welche Möglichkeiten das es gibt was sich seit Jahrzehntausendacht massiv verändert hat und wieso es im Endeffekt doch noch ein wenig hinuntergeht und wer auf einem sehr guten Weg sind.

00:05:10: aber wieso wird das Problem eben auch nicht gelöst haben?

00:05:16: Um dieses Problem genauer zu verstehen möchte ich dass wir einen Schritt zurück gehen und wirklich das Wunder unseres Körpers nochmal betrachten.

00:05:26: Unser Körper besteht aus etwa thirty-fünf Trillionen Zellen, also unglaublich viele.

00:05:35: In jeder einzelnen Zelle sind ungefähr zwei Meter DNA verpackt und diese DNA dekodiert für alle unsere Bausteine in unserem Körper.

00:05:48: Diese Zellen, nicht alle Zellen aber gewisse Zellen nämlich die im Knochenmark.

00:05:53: Die in unseren Haaren, die in unserem Darm teilen sich und so kommt es zu zwei Millionen Zellteilungen pro Sekunde.

00:06:02: das muss man sich mal vorstellen.

00:06:04: Und diese zwei Meter DNA wenn sich die Zellen teilen wir müssen perfekt repliziert werden also vervielfältig und kopiert werden.

00:06:14: Und wenn man sich das einmal ausrechnet, dann kommt man auf eine ganz unglaubliche Zahl.

00:06:19: Das ist nämlich dreihundertvierzig Millionen Kilometer DNA die ihr Körper heute produziert hat.

00:06:25: Das heißt wir gehen hier von der Erde zur Sonne und wieder zurück oder vom Erde zum Mond und das neunhundertmal heute.

00:06:37: Wenn man sich das einmal so bildlich vorstellt, dann ist es ja eigentlich unglaublich dass wir nicht alle einfach auseinanderfallen und dies integrieren oder?

00:06:45: Das heißt es gibt unglaublich viele Mechanismen die sicherstellen dass diese Basen wie wir sie nennen in der DNA da gibts vier verschiedene.

00:06:55: Dass die gut kopiert werden und dass da alles passt.

00:06:59: Allerdings gibt es dann bei so einer Vielzahl an Kopien, die da einfach stattfinden natürlich hin und wieder auch Kopierfehler.

00:07:07: Und diese Kopierfehlern nennen wir Mutationen.

00:07:11: Diese Mutation führen halt zu Veränderungen und meistens passiert eigentlich gar nichts.

00:07:19: aber weil es einfach Reparaturmechanismen gibt oder weil diese Mutation in Bereiche fallen, die mal nicht unbedingt wichtig sind.

00:07:29: Allerdings gibt es immer mehr und mehr Fehler.

00:07:33: Das erklärte auch, warum im Alter mehr und meer Fehler einfach passieren und nicht mehr ausgebessert werden können.

00:07:40: Und eine Krebszelle die dann tatsächlich zu einem Tumor führt hat bis zu um die Fünftausend von diesen Kopierfehlern, von diesen Mutationen.

00:07:51: Die meisten von diesen fünftausenden machen aber trotzdem erst einmal nichts.

00:07:55: Es sind ungefähr fünf die wirklich eine Rolle spielen und warum dieser Tumor dann auch auswachsen kann.

00:08:04: Und es sind fünf Driver-Mutationen, das sind so Schalter die umgeschaltet werden und die es den Zellen erlauben die Regeln der Natur zu brechen.

00:08:15: Und zum unkontrollierten Wachstum zu führen, dass Blutgefäße dort neu gebildet werden, dass das Immunsystem diese Zellen nicht mehr erkennen kann usw.

00:08:27: Wir nennen dies die Hallmarks of Cancer.

00:08:32: Das führt dann also zu diesem unkontrollierten Wachstum, um im Endeffekt auch zur Verteilung der Tumorzellen in andere Organe auf das ich später noch zu sprechen kommen werde.

00:08:44: Man hat sehr lange diese Tumoorzellen einfach nur im Mikroskop betrachtet und gemerkt die schauen anders aus.

00:08:51: Die sind größer, sie schauen nicht mehr so aus wie eine normale Zelle.

00:08:55: Und in den letzten Jahrzehnten gab es eine Revolution, nämlich die Genom-Revolution.

00:09:01: Die hat uns erlaubt diese ganzen zwei Meter an DNA genau zu studieren und zwar mit etwas das nennt sich eine Genomsäquenzierung wo wir diesen einzelnen Basen die ich vorher gezeigt habe genauer betrachten kann.

00:09:18: Mittlerweile wurden über eine Million Tumore sequenziert und analysiert.

00:09:23: Und wir haben ein sehr gutes Verständnis, wo diese Kopierfehler eigentlich liegen und welche Probleme machen.

00:09:31: Hier sehen Sie eine kleine Wolke an den wichtigsten Driver-Mutationen, den wichtigen Genen die häufig auftreten.

00:09:39: Was spannend ist es gibt eigentlich Ein paar Hundert mit ungefähr zwanzig Mutationen, die wirklich häufig auftreten.

00:09:46: Das ist ein Verlust vom P-III und Fünfzig, das ist hier ganz groß weil es findet man ganz häufig in vielen verschiedenen Tumoren.

00:09:54: Und dann gibt's einen Bar, dieses Tumorsuppressor gehen,

00:09:57: d.h.,

00:09:57: wenn das verloren ist, kommt zum Tumorwachstum.

00:10:00: Und da gibt's andere, das sind nicht verloren... in diesen Kopierfehlern, sondern die werden aktiviert.

00:10:06: Das sind sogenannte Oncogine und da findet sich das B-Raf hier oder das Karas.

00:10:11: Das werde ich später noch einmal erwähnen.

00:10:14: Und es sind nicht nur diese Mutationen oder diese genetischen Veränderungen, die auftreten.

00:10:19: Es gibt auch Tumore, die sind von Patogenern, von Bakterien und Viren ausgelöst.

00:10:26: Und dieser Viren, da gibt's zum Beispiel das Cervix-Katinum oder Head and Neckkarzinom, diese schaffen es dass sie viele von diesen Genen die hier einzeln durch Kopierfehler verändert werden müssen auf einmal ausschalten und deswegen sind eben diese Viren auch häufig in Tumoren zu finden.

00:10:47: Was diese Genom-Revolution, das die Sequenzierung noch geschafft hat war, dass sie uns gezeigt hat, dass eigentlich jeder Duma total anders ist.

00:10:56: Also es gibt zwar diese Häufungen, Mutationen aber die verschiedenen Tumoren sind komplett anders.

00:11:01: und dieser Heterogenität wie wir sie nennen, die ist ganz vielfältig.

00:11:05: auf der einen Seite ist es so, der Haut, also den Melanom im schwarzen Hautkrebs auftreten in der Lunge, im Pankreus oder im Gehirn.

00:11:16: Die schauen sehr anders aus!

00:11:18: Die haben ganz andere Kombinationen hier von diesen Kopierfehlern aber auch Tumore von einem Patienten, der jetzt zum Beispiel einen Hirntumor hat und dem Nächsten.

00:11:29: auch diese schauen anders aus.

00:11:32: Und das ist natürlich ein gewisses Problem weil man jeden einzelnen Tumor von einem Patient genau anschauen muss.

00:11:39: Dann gibt es noch eine Heterogenität und das macht's noch komplexer.

00:11:43: Das ist dass ein Tumorselber aus vielen verschiedenen Zellen besteht.

00:11:51: Zellen sind die schnell wachsen, ist es nicht nur ein Klon sondern diese Zellen auch ein bisschen anders untereinander.

00:11:59: Also das gibt eine Intratumorheterogenität und das ist ganz wichtig weil wie in den letzten Jahren und es war wirklich während meiner Zeit als Forscherin ist es erst so wirklich erkannt worden dass Krebs ein evolutionärer Prozess ist.

00:12:19: Viele von Ihnen kennen die Evolutionstheorie von Darwin, den Sie hier sehen.

00:12:25: Der, der Finken studiert hat und erkannt hat dass diese Vogelarten sich über Millionen von Jahren unterschiedlich verändert haben weil natürlich unterschiedliche Ansprüche herrschen in unterschiedlichen Gebieten und sich deswegen ihre Schneebel verändern.

00:12:40: In einem Tumor ist es etwas anders nämlich Evolution passiert ganz schnell innerhalb von Monaten und Jahren.

00:12:48: Therapien zum Beispiel können so eine Evolution noch einmal eine bestimmte Richtung führen.

00:12:54: Das heißt, Tumore verändern sich.

00:12:56: Es ist ein dynamisches Wachstum hier was wir sehen und das ist ganz wichtig.

00:13:02: Wenn wir einmal einen Tumor am Beginn einer Diagnose verstehen, kann es sein dass er am Ende einer Therapie anders ausschaut und wir ihn wieder sequenzieren müssen.

00:13:11: Wir wieder neue Erkenntnisgewinn schaffen müssen um zu verstehen welche Therapien wir nun anwenden können.

00:13:19: Beiträge geleistet, um diese Tumorevolution genauer zu studieren.

00:13:25: Auf das ist später noch zu sprechen kommen wird wo wir eine sogenannte Barcoding, eine molekulare Zeitmaschine gebaut haben was auch Interessant ist, dass Tumorzellen früher ganz isoliert betrachtet worden sind.

00:13:40: Die TumOR-Zellen sind das Böse und das ist das was sie bekämpfen müssen.

00:13:44: aber in den letzten Jahrzehnten ist immer klarer geworden, dass die TUMOR Zellen natürlich nicht isoliert sind sondern in ständiger Kommunikation mit anderen Zellen im Körper.

00:13:59: Das sind Gewebezellen in den unterschiedlichen Organen und das sind auch andere Immunzellen, wie in einem Biotop wo unterschiedliche Teile des Biotops miteinander sprechen und sich gegenseitig verändern können.

00:14:18: Diese Kommunikation Bestimmt wird von den Krebszellen selber, aber auch vom ganzen Organismus.

00:14:26: Der natürlich wieder beeinflusst wird von der Ernährung und von vielen anderen Dingen.

00:14:32: Der bestimmt einen ganz, ganz wichtigen Schritt in die Tumorgenese Und das ist der Prozess der Metastassierung.

00:14:41: Neunzig Prozent der Patienten, die eine Tumorkrankungen haben die sterben nicht an Primärtumor, also nicht an dem Tumor der Initialgewachsen ist sondern an den Metastasen.

00:14:54: Das heißt, Tumorezellen von Primärtuma können sich absiedeln in das Blut einwandern und sich dann in anderen Organen ablagern.

00:15:03: Und das ist das was eigentlich den Tumors so gefährlich macht weil es da natürlich problematischer wird diese verschiedenen metastasens zum Beispiel chirurgisch zu entfernen.

00:15:18: Es gibt hier ganz große Unterschiede in unterschiedlichen Tumorarten, wie diese Zellmeters passieren.

00:15:24: Das heißt es gibt molekulare Mechanismen, die dafür verantwortlich sind.

00:15:29: Und ich möchte Ihnen nur ganz kurz zeigen ist ein Review den ich vor vielen Jahren mal geschrieben habe weil es auch sehr interessant ist aber natürlich auch ein klinisches Problem sehr gut aufzeigt und das ist dass beim Lungenkarzinom zum Beispiel bei einem fortgeschrittenen Lungen Karzinom kann es dazu kommen dass viele Organe gleichzeitig betroffen sind und dass dieser Tumor sehr aggressiv weiter wächst.

00:15:54: Im Brustkrebs ist die Situation sehr anders.

00:15:57: Wir haben hier oft eine sehr lange Zeitspanne von der Diagnose eines Primärtumors bis hin zu Metastasen, das heißt manche Frauen sind fünfzehn Jahre ohne einen Tumor und es kommt erst zu einem späteren Auftreten an.

00:16:14: Metastasi Kolorektulkanzer, also im Dickdarmkrebs ist wieder eine ganz andere Situation.

00:16:20: Das ein Tumor der sehr langsam wächst, das heißt Vorsorgeuntersuchungen sind sehr wichtig und er sequenziert üblicherweise nicht in anderer Organe sondern immer als erstes in die Leber.

00:16:31: Und der Grund ist dass die Blutgefäße diesen Dickdarms versorgen eben als Erstes dieser Zellen abfangen.

00:16:40: Und es ist wichtig, weil oft eine chirurgische Entfernung von den Lebermetastasen tatsächlich auch die Personen heilen kann.

00:16:50: Und an Prosta der Krebs ist ein Tumor sehr interessantes, weil es häufig zu Knochenmetastasi führt.

00:16:57: aber diese Knochermetastasens sind sehr anders als die Knoche-Meterstasen, die man typisch im Brustkrebs findet.

00:17:04: Das heißt es gibt einfach unglaublich viele Unterschiede und die einzelnen Tumortypen können sie sehr stark beeinflussen.

00:17:10: Und mit dieser Grafik möchte ich Ihnen noch einmal zeigen, dass es einen ganz großen Unterschied macht wann dieser Tumor diagnostiziert wird und die fünf Jahre Überlebensrate quasi.

00:17:26: Das heißt im Brustkrebs oder im Melanom zum Beispiel oder auch im Colorectal Cancer, im Liegtarmkrebs das eine frühzeitige Diagnose ein sehr wichtiger Faktor ist, um dieses Langzeitüberleben zu sichern.

00:17:40: Denn eine chirurgische Entfernung verhindert somit einfach die Streuung von diesen Tumorzellen und deswegen wiederum die Früherkennung spielt eine ganz große Rolle.

00:17:50: Der Grund wieso in den verschiedenen Subtypen von Lungenkarzinom die Situation einfach so viel schlechter ist, ist dass ganz viele von diesem Patienten keine wirklichen greifbaren Beschwerden haben und wir keine gute Möglichkeit haben, um diese frühzeitigen Diagnosen zu machen.

00:18:10: Das heißt es wird immer mehr Forschungsgeld investiert, um dieser frühzeitige Diagnose zu ermöglichen Und mir ist ganz bewusst dass diese Bilder sehr schwierig sind für manche.

00:18:29: Aber ich möchte ihnen auch zeigen, dass es sehr innovative Therapien gibt die ja wirklich Hoffnung machen.

00:18:37: und hier möchte Patienten zeigen, das ist ein Melanoma-Patient, also schwarzer Hautkrebspatient der bereits ganz viele Metastasen hat und wo eine bildgebende Untersuchung gemacht worden ist.

00:18:50: Diese bildgebenden Untersuchungen zeigt hier diese Schwarzen Flecken und diese Schwarze Flecken sind metastasend.

00:18:57: Das ist natürlich ein furchtbares Bild für jeden der mit so etwas konfrontiert ist Und vor wenigen Jahren wäre das noch ein absolutes Todesurteil gewesen, so einen Petscann, also eine Bildgeber der Untersuchung zu erhalten.

00:19:12: Es ist allerdings so dass wir tatsächlich in den letzten fünfzehn Jahren unglaubliche Fortschritte gemacht haben im Verständnis des Melanoms und zwei ganz wichtige Therapien haben jetzt eine ganz hohen Stellenwert in der Behandlung des Melanos spezifisch.

00:19:31: Und hier sehen Sie etwas, das nennt sich ein Kaplan-Meier-Körf und dann liest man folgendermaßen.

00:19:36: Hier auf der Y-Achse sind die Patienten, die überleben.

00:19:42: Man startet mit hundert Prozent die vergeht.

00:19:49: Und Sie sehen hier, dass nach verwenigen Jahren in Blau die Chemotherapie viele dieser Patienten, die haben einfach wirklich nur sehr kurz überlebt und sind innerhalb kürzester Zeit verstorben.

00:20:02: Es war eine schlimme Diagnose, fast keine Patienten lang überlebten.

00:20:09: Mittlerweile ist es so, dass es zwei verschiedene Therapien gibt.

00:20:12: Ich erkläre die noch im Anschluss.

00:20:14: Die führen tatsächlich zu einem Wirklich tollen Ergebnis, nämlich dass ein Teil dieser Patient und mittlerweile ist er viel höher noch wirklich eine anhaltende Tumor-Kontrolle hat.

00:20:25: Das heißt es gibt Patienten mit einem Melanom die so einen Petscann hatten und die über zehn Jahre total normal leben können weil der Tumo entweder komplett weg ist oder Weil der Tuma in Schach gehalten wird von einer Therapie.

00:20:43: Und diese zwei Therapien, die das schaffen, sind eigentlich ganz unterschiedlich voneinander.

00:20:51: Das ist das eine, das sind die zielgerichteten Therapien und das andere sind die Immuntherapien.

00:20:57: Die zielgerichteten Therapien, das sind Therapien die darauf abzielen diese Kopierfehler, die in dem Fall aktiviert werden.

00:21:07: Nämlich Kopierfäler die dieses B-Raf gehen aktivieren, die docken dort an und inhibieren diesen Signal weg.

00:21:15: also sie blocken diesen Signal Weg Und ich zeige Ihnen nachher noch einmal ein Patient wo das eindrucksvoll ist.

00:21:22: Und dann gibt es noch die Immuntherapien, von denen sie ganz bestimmt schon etwas gehört haben.

00:21:26: Die sind also Therapien, die das eigene Immunsystem nochmal stimulieren und diese durchschlagenden Erfolge erzielt haben.

00:21:34: Ganz wichtig – ich möchte das nochmal betonen – der Grund wieso wir diese Therapie haben war nicht weil wir diese Therapeut entwickeln wollten als das Feld wollte das nicht unbedingt sondern das Feld sollte verstehen wie diese Signalwege funktionieren und es ist eine Grundlagenforschung die dazu geführt hat, die die Basis gebildet hat um diese Therapien dann machen zu können.

00:22:01: Und begonnen hat das mit den zielgerichteten Therapien eigentlich mit einem Tumor des Blutsystems nämlich einer chronischen myeloidischen Leukämie oder CML.

00:22:13: Und das ist eine besondere Form des Krebses, weil die hat eigentlich gar nicht so viele Mutationen.

00:22:19: Aber sie hat eine ganz bestimmte Veränderung und zwar ist da das Chromosom als ein Stück von diesem DNA.

00:22:26: Von dieser DNA ist er einfach abgebrochen und hat sich ... hat eine zweite Bruchstelle und hat dann bei einem anderen Chromosome angedockt.

00:22:35: Und das ist genau in einem bestimmten Gen passiert.

00:22:38: Das nennt sich PCR und im anderen Gen, das nennt man Abel.

00:22:42: Die haben sich zu einem neuen Super-Gen zusammengefügt, dass ganz hoch exprimiert wird und dieses Cellwachs zum Antreibt.

00:22:51: Ein Kollege von mir, Memorial Sloan-Catering Cancer Center war ganz maßgeblich beteiligt an der Entwicklung so einer zielgerichteten Therapie, die nennt es sich Glyvec hat unglaubliche Erfolge erzielt.

00:23:08: Wir sehen hier wieder einen Kaplan Meyerplot, wo sie Patienten sehen vor Imatinib, vor dieser Gliwektherapie und Jahre nach Diagnose und ungefähr die Hälfte der Patienten war noch zehn Jahren am Leben.

00:23:24: Und diese Gliwyktherapie hat es geschafft auf dieses Überleben der Patienten über neunzig Prozent zu erhöhen.

00:23:33: Sie können also sehen, dass diese zielgerichteten Therapien einen wahnsinnigen Unterschied gemacht haben für diese Patienten.

00:23:41: Ich möchte Ihnen noch ein zweites Beispiel geben und der Grund ist das mich dieser Patientin ich zeigen möchte eigentlich dahin geführt hat woran unsere Gruppe im Moment an forscht.

00:23:54: Ich war im Morris Long-Catering Cancer Center damals und habe eine Metastasierung studiert in Melanompatienten.

00:24:03: Und da ist mir dieser Patient untergekommen, das ist ein thirty- achtjähriger Patient mit metastasen In diesem Fall sind es metastase die unter der Haut sind und da wurde bereits austherapiert.

00:24:19: Er hat diese Chemotherapie bekommen und eigentlich keine Option mehr.

00:24:24: Und dann wurde er als einer der ersten Patienten zu einer Studie zugeführt mit einer neuen zielgerichteten Therapie, die genau dieses BRF Oncogen, das da diesen Kopierfehler hatte bei ihm, dann eine neue Therapie zugelassen wurde.

00:24:44: Und innerhalb von wenigen Wochen sind diese Tumore eigentlich wie weggeschmolzen.

00:24:50: Und ich habe damals dieses Bild gesehen und hab mir gedacht, ein Wahnsinn oder?

00:24:54: Wie kann es sein dass ein Tumor der so weit verbreitet ist das dieser gleiche Patient dann so ausschaut und was leider auch sehr tragisch ist, nur wenige Wochen später kam es dann zu einer Ausbildung von sogenannten Resistenzen.

00:25:14: Das heißt dieser Therapie hat aufgehört zu wirken und dieser Patient hat quasi wieder.

00:25:21: die ganzen Tomore sind wieder zurückgekommen.

00:25:27: Für mich war das wirklich so.

00:25:28: ein Schlüssel erleben ist, weil ich war damals auf einem ACR-Meeting.

00:25:32: Das ist der größte Krebskongress der Welt mit fünfzigtausend teilnehmenden Wissenschaftlern und die ersten Studien sind dort publiziert worden und vorgestellt worden Und es war wie eine elektrisierende Stimmung.

00:25:48: Die Kurven sind gezeigt worden, die haben sich separiert und man hat gesehen, es gibt wahnsinnige Erfolge!

00:25:53: Es war ein Proof of Concept.

00:25:56: Die Leute sind aufgestanden und haben applaudiert und haben sich gedacht okay das ist der erste große Schritt in die richtige Richtung.

00:26:04: natürlich war allen bereits klar dass es zu Resistenzen kommt aber es war zumindest auch klar, dass es eine Möglichkeit gibt erfolgreich umzusetzen.

00:26:14: Und jetzt ist es an uns, an den Forschern, um diese Überlebenszeit zu verlängern.

00:26:20: und da möchte ich noch ein weiteres Beispiel liefern.

00:26:22: das ist im gleichen Signalweg nämlich eine Stufe nach oben in diese K-Ras-Mutationen Und diese Karas-Mutationen, die wurden.

00:26:32: als ich studiert habe wurde es uns noch verkauft.

00:26:35: Das ist der Holy Grail, der heilige Grail der Krebsforschung, diese Karasmutationen zu behandeln.

00:26:42: Denn sie sind unglaublich häufig.

00:26:45: Gemeinsam mit diesem P- repository an Fünfzig, das sich Ihnen vorher gezeigt hat sehen Sie hier dass es in ganz ganz vielen Tumorarten also diese Karassmutationen gibt und das Problem nicht wie die Beera auf Kinasen beim Melanompatienten.

00:26:59: Die hat keine Furcht, wo diese zielgerichteten Therapien sich andocken können.

00:27:06: Das heißt man hat lange eigentlich keine guten Ansätze gehabt eine Therapie zu entwickeln und vor wenigen Jahren gab es dann Durchbrüche, die dann zur Entwicklung von diesen Karas-Inhibitoren geführt haben.

00:27:19: Und es gibt jetzt in mehrerer Therapie Formen schon, die immer bessere Inhibitore produzieren und das gibt auch wirklich durchschlagende Erfolge.

00:27:31: Trotzdem möchten wir besser verstehen wie es zu diesen Resistenzen zu den Karas Individuoren kommt Barcoding-Technologie entwickelt.

00:27:44: Ich habe Ihnen vorher erzählt, dass diese Tumoren einfach in den Tumorzellen aller bisschen anders sind und wie beim Darwin in dieser Evolution gibt es ein paar Zellen die dann irgendwann nochmal auswachsen weil sie einfach schon resistent sind, weil ich die Therapie nicht mehr wirken kann.

00:28:05: diesen Tumor, den wir haben um das zu studieren einen Barcode hinein in jede einzelne Zelle.

00:28:11: Jede einzelne zelle die wir studieren hat einen individuellen Barcode den wir molekular verfolgen können und Sie sehen hier eine andere Technologie und zwar ist es die Einzelzellanalyse.

00:28:24: Hier das erlaubt uns jeder einzelner Zelle in einem Tumore die wir kultivieren können zu Studieren und die auch über die Zeit hinweg zu verfolgen, wenn wir sie mit den Karas-Inhibitoren behandeln.

00:28:37: Und das ist jetzt vielleicht ein bisschen vieler, aber ich möchte Ihnen nur zeigen dass wir festgestellt haben, dass all dieser Klone, die im Endeffekt dann zur Resistenz beitragen, die kommen eigentlich von einem bestimmten Ort diesen Ort, das ist ein Ring.

00:29:02: Und es sind eine ganz kleine Anzahl in Klonen die dann dazu führt dass diese Tumore resistent werden.

00:29:08: und wir haben ganz spannende neue Daten die wir jetzt gerade publizieren werden die zeigen können dass wir dort auch neue Angriffspunkte haben um diese Resistenzen gezielt zu verhindern.

00:29:22: Es gibt im Grenzen von diesem Therapien nämlich dieser Tumorheterogenität, diese erworbenen Resistenzen und deswegen ist man unablässlich auf der Suche nach neuen Therapieformen.

00:29:36: Und hier möchte ich dann auf das Immunsystem zu sprechen kommen denn dies ist eine wahre Revolution in der Krebsforschung oder der Krebstherapie.

00:29:48: Wie Sie wissen schützt uns unser Immunystem vor Bakterien, Viren und Verkrebs dass das Immunsystem, die Zellen des Immunystems vor allem diese T-Zellen es schaffen zu erkennen ob eine Zelle normal ist.

00:30:07: Wir nennen hier eine gesunde Zelle selbst oder ob sich so ein Bakterium oder Virus handelt, das in eine Zell eingetrunken ist oder ob es sich um eine Tumorzelle handelt.

00:30:20: Und ich werde Ihnen dann auch noch mal sagen, wie das Immunsystem es schafft und wie wir mit bestimmten Therapien das wieder aktivieren können.

00:30:30: Hier möchte ich Ihnen ein Video zeigen, wie effektiv solche T-Zellen sind.

00:30:35: Eine PhD Studentin bei mir im Labor hat eine Tumorzelle hergenommen und diese Tumoorzellen sehen Sie hier in rot.

00:30:44: Diese Zellen hier.

00:30:45: Man sieht hier einen ganz großen Zellkern, wo diese zwei Meter DNA drinnen gelagert ist und hier in Grün sind sie T-Zellen.

00:30:56: Das sind Immunzellen die sehr effektiv sind im Erkennen von Normalen oder von diesen Krebszellen.

00:31:04: Und jetzt sehen Sie ein Video hier wie diese Zellen sich bewegen und wachsen, diese T-Zeilen andocken bei den roten Krebszellen und dann ihre tödlichen Moleküle injizieren.

00:31:19: Und die Krebs Zellen einfach platzen!

00:31:23: Das ist ein unglaublicher effizienter Prozess, der wirklich faszinierend ist.

00:31:31: Der Grund ist dass jede von unseren Zellen einen Ausweis auf der Oberfläche trägt.

00:31:39: Ein Ausweis, der wie ein Personalausweis oder eine ID-Karte funktioniert.

00:31:46: Wo ganz kleine Stücke von allen Proteinen den unseren zwei Meter DNA gelagert sind nach außen präsentiert werden und unsere Mutationen Nicht nur die Fünftreiber-Mutationen, sondern alle fünftausend jetzt eine Rolle spielen.

00:32:03: Weil alle fünf tausend sind potenzielle kleine Zielscheiben, die der Teezelle zeigen dass das nicht eine normale Zelle ist und dann dort andocken um diese Teezeilen zu kühlen.

00:32:19: Das ist ein Konzept, das gibt es schon ganz lange.

00:32:22: Natürlich wusste man die Details noch nicht aber postulierte Paul Ehrlich bereits die Idee der Immunabwehr gegen Krebs und er meinte, dass es wahrscheinlich so ist das ihm diese Immunzellen ständig dieser veränderten Zellen in Schach halten und killen.

00:32:45: Und da gab es etwa zur gleichen Zeit einen sehr ambitionierten jungen Chirurgen in Manhattan und ich habe ihn in der Vorhache schon das Bild gezeigt.

00:33:00: Damals sah es ja noch ein bisschen anders aus, und das war ein Orthopäde.

00:33:06: Und es war ein orthopäder, der sich sehr intensiv mit verschiedenen Knochentumoren befasst hat war ein sehr wachsamer und sehr ambitionierter junger Kehork.

00:33:20: Und ihm ist etwas aufgefallen, das ist eines der wichtigsten Dinge in der Forschung eigentlich, nämlich Pattern Recognition einfach zu merken.

00:33:29: da ist irgendwas komisch und da gibt es irgendetwas was dem zugrunde liegt und ich möchte das erforschen.

00:33:36: und was er gesehen hat war dass ihnen Slums von New York teilweise Patienten waren mit ganz großen Tumoren.

00:33:45: Die hat er gesehen.

00:33:46: Und dann hatten die Infektionen, weil die hygienischen Maßnahmen natürlich extrem schlecht waren und manche von diesen Patienten mit den großen Tumoren, die beim nächsten Besuch hatten, die ganz kleine Tumeure oder vielleicht gar keine mehr.

00:34:01: Und er hat das erkannt und hat da eins und eins kombiniert.

00:34:03: Er hat sich gedacht, na ja was ist wenn ich jetzt den Patienten die ich so sehe, wenn ich denen einfach eine Injektion mit Bakterien gebe und eine Infektion verursache?

00:34:17: Und das war total clever.

00:34:18: Das nennt sich dekoli-Vaxin und waren eigentlich die Anfänger einer Krebsimmuntherapie, es gab Patienten mit sehr schnellem Ansprechen und es gab Patienten mit langsamen Ansprechen zum Beispiel dieser Patient der nach dreiundsechzig in die Aktionen dann endlich ein Ansprechen gezeigt hat.

00:34:36: Es war natürlich ein bisschen experimentell muss man sagen und wahrscheinlich auch nicht unbedingt perfekt dokumentiert.

00:34:44: also ich glaube hier sprachen sie von vierhundertdreißig Fällen und hundertfünfzig Patienten, die mit Sicherheit angesprochen haben.

00:34:54: So hoch war es wahrscheinlich nicht aber es gab wahrscheinlich schon ein Patient, der tatsächlich angesprochen hat.

00:35:00: Es gab dann allerdings neuartige Therapien, nämlich die Chemotherapien und die Strahlentherapien.

00:35:05: Die dann dort eigentlich ihren Wegen in der Klinik gefunden haben und dieses Konzept komplett verdrängt haben.

00:35:11: Das heißt für viele Jahre war es so dass man nicht geglaubt hat das Immunsystem in irgendeiner Art und Weise eine bedeutende Rolle hat in der Bekämpfung gegen Krebs Und bis vor wenigen Jahren Einige Durchbrüche gab die dann auch zum Nobelpreis in Physiologie und Medizin geführt haben, die zwei Personen bekommen haben.

00:35:35: Nämlich Jim Ellison und Tasuko Honcho.

00:35:39: Und was sie gefunden haben war dass T-Zellen eben diese Krebszellen erkennen können über dieser kleinen Schnipsel von den Proteinen, die ich vorher wiehend habe und die dann sehr effektiv töten kann Aber dass die Krebszellen direkt oder indirekt diese T-Zellen in eine Art Schlaf versetzen.

00:36:05: Und sie haben diesen Moleküle identifiziert, das ist PD-I und CTLA IV, quasi diesen Schlaf wieder induzieren und haben geholfen Therapien zu entwickeln, Antikörper zu entwickeln diese Bindung quasi wieder aufgelöst haben und diese T-Zellen wieder aufgeweckt haben.

00:36:30: Und das war eine absolute Revolution.

00:36:32: Jim Ellison sagt selbst, dass es eigentlich nie seine Intention war so einer Immuntherapie zu entwickeln, der wollte einfach nur verstehen wie T- Zellen funktionieren Aber hat damit eine Revolution ausgelöst in der Therapie von Krebs.

00:36:48: Und ich zeige dann hier einen Kollegen von mir, Miriam Chalabi die ein KI in den Niederlanden eine Studie gemacht hat und hier präsentiert hat.

00:36:58: das erste Mal sie sehen wie sie lächelt weil sie weiß sie hat hier einen Durchbruch auch in den Händen mit diesen Therapien.

00:37:06: Sie sehen hier einen, den nennt sich einer Wasserfallblatt von Patienten einer Form von Dick-Dum-Greves Rectal Cancer.

00:37:16: Und diese Balken hier, die zeigen an wie weit ein Tumor geschrumpft ist.

00:37:24: Normalerweise gehen sie immer nach oben und man freut sich wenn sie ein bisschen nach unten gehen.

00:37:30: Aber was ich hier sehe ist dass diese Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden.

00:37:36: bis hier haben alle eine hundertprozentige Response Die Tumore waren weg Und sogar diese Patienten hier, die man sehen würde, das würde man eigentlich als Erfolg betrachten.

00:37:47: Das heißt es ist wirklich ein Durchbruch der hier zu sehen ist und nicht nur der Fall in einzelnen Tumorarten sondern auch in vielen anderen.

00:38:01: Das ist natürlich ein sehr komplexer Prozess.

00:38:03: Es ist nicht ganz so einfach wie diese T-Zelle in Grün und die Tumorelle in Rot im Untermikroskop zueinander finden, sondern es gibt verschiedene Stadien.

00:38:14: Die nennen wir den ganze Community Cycle der hier durchlaufen werden muss und da gibt's natürlich auch viele Punkte wo was schief gehen kann und einige dieser Punkte studieren wir sehr aktiv in dem Labor.

00:38:26: und dann möchte ich Ihnen nur zwei ganz tolle Studenten vorstellen die Arnees und Nygiem die kürzlich in einer Arbeit die wir Nature Publizierung konnten gezeigt haben Das Tumore, die einen auf eine Immunantwort ansprechen.

00:38:40: Hier sind jetzt die T-Zellen in Rot, die interagieren mit anderen Immunzellen und diese Interaktion, wie wir es erstes beschrieben haben ist extrem wichtig um diese T- Zellen scharf zu machen.

00:38:54: In anderen Tumoren, die ihm nicht ansprechen, fehlt diese Interaktion komplett.

00:38:59: Und wir sehen dass diese T-Zellen nur nach dieser Interaktionen mit diesen Immunhubs dann wirklich auswachsen können, proliferieren können und den Tumor kontrollieren können.

00:39:10: Wir haben auch gezeigt wie die Tumore dieser Interaktionen beeinflussen können.

00:39:17: Und experimentell und pharmacologisch, das heißt mit bestimmten Therapien gezeigt dass man Tumoren, die normalerweise Auswachsungen ganz resistent sind in unseren Tiermodellen tatsächlich auch des Tumorwachstums reduzieren können Mäuse auch geheilt sind.

00:39:35: Das heißt, wir arbeiten mit einigen Pharmafirmen und zusammen um diese Konzepte umzusetzen und hoffentlich dann auch in die Klinik zu bringen.

00:39:44: Und ich möchte das Ganze hier beenden Mit einem Slide der zeigt dass die Zukunft der Krebsbehandlung wahrscheinlich in diesen Kombinationstherapien liegt.

00:39:58: Wir sehen hier eben wieder diesem Kapler-Meierkurve wo Patienten sterben.

00:40:04: Die Chemotherapie hat natürlich einen Unterschied gemacht und spielt immer noch eine ganz wichtige Rolle bei vielen Tumorarbeiten in der Klinik, die Immuntherapie hat einige Patienten dann wirklich mit dieser Langzeit-Response und wir hoffen dass sie mit der richtigen Kombination von den verschiedenen Therapien diese Survival-Körfe nochmal schiften können und viel mehr Patienten eine lang anhaltende Response haben weil wir einfach dem Tumor weniger Fluchtmöglichkeiten lassen.

00:40:38: Und mit dem möchte ich mich für ganz herzlich, für Ihre Aufmerksamkeit bedanken und Ihnen noch einmal meine Arbeitsgruppe vorstellen.

00:40:45: Das Kernstück dieser wissenschaftlichen Erkenntnisse sind natürlich meine Studenten- und Postdocs die mit mir am EMP forschen und nur gemeinsam schaffen wir es eben neue Erkenntnisse zu gewinnen und natürlich auch bei unseren Refundern unsere Forschung ermöglichen.

00:41:06: Unsere nächsten Veranstaltungen finden Sie im Veranstaltungskalender unter akademietraumkirchen.com slash events.

00:41:15: Wir freuen uns, sie bei einem der nächsten Vorträge an der Internationalen Akademie Traumkirche zu begrüßen Denn Wissenschaft Begeisterung.